カスパーゼ-14の生理機能解析

■ 研究概要：　山本 真実

皮膚における最も重要な機能として、外界からの様々なストレスから身を守り、かつ体内の水分喪失を防ぐことが挙げられます。この防御機構は様々な要素から成り立っていますが、プロフィラグリンの低下によるケラチン線維凝集障害や天然保湿因子（NMF）の産生障害でも、皮膚バリア機能の著しい低下がもたらされます。近年、フィラグリン遺伝子変異が尋常性魚鱗癬やアトピー性皮膚炎の原因の1つとして注目されています。しかし、本邦におけるアトピー性皮膚炎ではフィラグリン遺伝子変異が3割弱にとどまることから、他にもバリア障害の原因は存在すると考えられます。我々は、フィラグリンが分解されてNMFが生じる過程を初めて明らかにする事が出来ました。この過程では、カスパーゼ-14が最初にフィラグリンの一部を分解します。その後、カルパイン、そしてブレオマイシン水解酵素によって完全分解されて、ＮＭＦが作られます。カスパーゼ-14とは、アポトーシスや炎症に関与するカスパーゼファミリーに属し、ヒトでは最も新しく発見されたカスパーゼです。カスパーゼ-14ノックアウトマウスでは、フィラグリン分解に異常をきたし経皮水分蒸散量が増加するなど、バリア機能低下が報告されています。我々は、アトピー性皮膚炎の皮疹部・無疹部ともにカスパーゼ-14が低下していることを確認しており、皮膚バリア機能形成におけるカスパーゼ-14の関与、脱核における役割、その他の生理機能について研究を進めています。

（図）カスパーゼ-14は角層において活性化され様々な機能を発揮する。

【関連文献】

1)	Miyai M, Matsumoto Y, Yamanishi H, Yamamoto-Tanaka M, Tsuboi R, Hibino T: Keratinocyte-specific mesotrypsin contributes to desquamation process via kallikrein activation and LEKTI degradation. J Invest Dermatol (in press)
2)	Sakabe JI, Yamamoto M, Hirakawa S, Motoyama A, Ohta I, Tatsuno K, Ito T, Kabashima K, Hibino T, Tokura Y: Kallikrein-related peptidase 5 functions in proteolytic processing of profilaggrin in cultured human keratinocytes. J Biol Chem 288: 17179-17189, 2013.
3)	Hibino T, Sakaguchi M, Miyamoto S, Yamamoto M, Motoyama A, Hosoi J, Shimokata T, Ito T, Tsuboi R, Huh NH: S100A9 is a novel ligand of EMMPRIN that promotes melanoma metastasis. Cancer Res 73: 172-183, 2013.
4)	Yamamoto M, Miyai M, Matsumoto Y, Tsuboi R, Hibino T: Kallikrein-related peptidase-7 regulates caspase-14 maturation during keratinocyte terminal differentiation by generating an intermediate form. J Biol Chem 287: 32825-32834, 2012.
5)	Yamamoto M, Kamata Y, Iida T, Fukushima H, Nomura J, Saito M, Tajima M, Okubo Y, Momoi T, Tsuboi R, Hibino T: Quantification of activated and total caspase-14 with newly developed ELISA systems in normal and atopic skin. J Dermatol Sci 61: 110-117, 2011.
6)	Kamata Y, Yamamoto M, Kawakami F, Tsuboi R, Takeda A, Ishihara K, Hibino T: Bleomycin hydrolase is regulated biphasically in a differentiation- and cytokine- dependent manner - relevance to atopic dermatitis. J Biol Chem 286: 8204-8212, 2011.
7)	Nakanishi J, Yamamoto M, Koyama J, Sato J, Hibino T: Keratinocytes synthesize enteropeptidase and multiple forms of trypsinogen during terminal differentiation. J Invest Dermatol 130: 944-952, 2010.
8)	Kamata Y, Taniguchi A, Yamamoto M, Nomura J, Ishihara K, Takehara H, Hibino T, Takeda A: Neutral cysteine protease bleomycin hydrolase is essential for the breakdown of deiminated filaggrin into amino acids. J Biol Chem 284: 12829-12836, 2009.

【共同研究先】

資生堂リサーチセンター　シニアサイエンティスト　日比野 利彦　 （東京医科大学皮膚科 客員教授）