東京医科大学（学長：林 由起子／東京都新宿区）生化学分野 宮澤啓介主任教授、高野直治准教授を中心とする研究グループは、これまでマクロライド系抗生物質が本来の抗菌活性とは独立してオートファジー阻害効果を有することに着目し、がん細胞の生存・増殖に不可欠なオートファジーをマクロライド系抗生剤のアジスロマイシン（AZM）で阻害することで、種々のがんの分子標的薬やDNA障害性抗がん剤の抗腫瘍効果を増強することを報告してきました。しかし、AZMが何故オートファジー阻害活性を発揮するのか、その分子機序は長らく不明でした。今回、同グループはAZMを固相化した機能性磁性ナノビーズを用いることで、AZMが結合する細胞内タンパク質の分離・同定を試み、AZMが細胞骨格タンパク質であるケラチンおよびチューブリンと分子間結合することによりオートファジー阻害活性が誘導されることを明らかにしました。現在、臨床の現場で用いることのできるオートファジー阻害薬は抗マラリア薬であるハイドロキシクロロキンしかありませんが、AZMがハイドロキシクロロキンに匹敵するオートファジー阻害活性を持ち、かつ、細胞毒性が低く抑えられていることも明らかとなりました。さらに、がん細胞を皮下に移植したマウスにAZMを経口投与したところ、移植された腫瘍の成長が対象群に比べ抑えられることも明らかとなりました。本研究は、AZMのオートファジー阻害活性を利用した新しいがん治療開発を行う際の、重要な基盤研究となると考えられます。
本研究成果は 2023年3月4日に国際科学雑誌「British Journal of Cancer」に掲載されました。
【本研究のポイント】
- アジスロマイシンが細胞骨格タンパク質であるケラチンおよびチューブリンとの相互作用を介してオートファジー阻害効果を発現します。
- これら細胞骨格タンパク質との相互作用を介してアジスロマイシンはリソソーム内の加水分解酵素の成熟を阻害し、リソソームの分解機能を抑制することでオートファジー活性を阻害することが明らかとなりました。
- アジスロマイシンはハイドロキシクロロキンと同等のオートファジー阻害活性を同濃度で発揮しますが、細胞毒性は低く抑えられていることも明らかとなりました。
- 皮下に腫瘍を移植された免疫不全マウスにアジスロマイシンを経口投与すると、腫瘍の成長が対照群に比べ抑制されました。
