東京医科大学（学長：宮澤啓介／東京都新宿区）医学総合研究所 未来医療研究センター ゲノムストレス応答学部門 塩谷文章 教授(特任)、広島大学大学院医系科学研究科 細胞分子生物学研究室 矢野公義 助教らの研究グループは、Merck KGaA社と共同で、ATR阻害剤とPARP阻害剤の併用が、SMARCA4（スマークエーフォー）欠損肺腺がん細胞の増殖を効果的に抑制することを明らかにしました。
がん細胞はDNA複製ストレスを受けやすくATRへの依存度が増すことで、ATR阻害剤に対する感受性が高いことが知られています。研究グループは、SWI/SNF複合体が機能しない複数のがん細胞を解析し、特にSMARCA4欠損肺腺がん細胞がATR阻害剤に高い感受性を示すことを明らかにしました。さらに、SMARCA4欠損によりDNAの折りたたみ方が変化し、ヘテロクロマチン（固く凝集したDNA）領域の増加がDNA複製ストレスを悪化させること、加えてDNA修復酵素であるPARPの阻害によりDNA複製ストレスがさらに増幅し、ATR阻害剤の効果が向上することを発見しました。
本研究は、ATR/PARP阻害剤併用療法がSMARCA4欠損肺腺がんに対する有望な個別化治療戦略となる可能性を示しており、ATR阻害剤を応用した新たながん治療法の開発が期待されます。
本研究成果は2025年1月28日に国際学術誌Cell Death Discoveryに掲載されました。
【本研究のポイント】
- 肺腺がん患者の一部では、がん抑制遺伝子の機能喪失型変異が認められますが、有効な治療法が見つかっていません。
- クロマチン構造を制御するSWI/SNF複合体欠損細胞を用いたスクリーニングにより、特にSMARCA4欠損肺腺がん細胞でATR阻害剤とPARP阻害剤の併用が強い細胞傷害効果を示すことを明らかにしました。
- PARPタンパク質の酵素活性を阻害すると、ヘテロクロマチンが増加し、複製フォーク進行と細胞生存におけるATR依存性を増強することを発見しました。
- SMARCA4欠損肺腺がん細胞はもともと複製ストレスが高いことに加え、PARP阻害剤により複製ストレスが増幅すると、DNA分解酵素によって致死的なDNA損傷が生じることを明らかにしました。
- SMARCA4欠損肺腺がんの異種移植モデルにおいて、ATR阻害剤とPARP阻害剤の併用が、ATR阻害剤単独よりも腫瘍増殖を強く抑制することを実証しました。
【論文情報】
- タイトル：PARP inhibition-associated heterochromatin confers increased DNA replication stress and vulnerability to ATR
inhibition in SMARCA4-deficient cells - 著 者：Kimiyoshi Yano, Megumi Kato, Syoju Endo, Taichi Igarashi, Ryoga Wada, Takashi Kohno, Astrid Zimmermann,
Heike Dahmen, Frank T. Zenke, Bunsyo Shiotani＊（＊：責任著者） - 掲載誌名：Cell Death Discovery
- Ｄ О I ：https://doi.org/10.1038/s41420-025-02306-1
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