アトピー性皮膚炎における肥満細胞の機能解析

研究概要：代表　伊藤 友章（講師(当時)）

伊藤 友章
伊藤 友章（M.D., Ph.D.）
マウス骨髄由来成熟肥満細胞
マウス骨髄由来成熟肥満細胞

　転写因子PU.1は、血球系分化に必須な転写因子の一つです。特に、単球・T cell・B cellに発現しています。肥満細胞では、転写因子PU.1とGATA－１が協調的に保たれていることが、FCεRIα鎖の機能解析により明らかになりました。肥満細胞に転写因子PU.1を過剰発現させると、形態、機能ともに樹状細胞様細胞に変化することを確認しました。
　また、肥満細胞が樹状細胞に変化する条件としてIFN-γの存在が必須であることが判明しました。IFN-γによりCIITAが誘導されPU.1が過剰発現した肥満細胞にはMHC classIIが発現します（図）。アトピー性皮膚炎表皮内にはIgE受容体を持つランゲルハンス細胞が存在していますが、この細胞が肥満細胞から分化誘導された可能性についても研究を行っています。
　肥満細胞にはIgE受容体とc-kit受容体が発現しています。c-kit受容体リガンドであるstem cell factor(SCF)は、IgE受容体を活性化させアレルギー反応を増強させる因子といわれています。現在アトピー性皮膚炎におけるSCFの役割を追求する実験を進めています。

肥満細胞に転写因子PU.1過剰発現模式図

（図）肥満細胞に転写因子PU.1過剰発現模式図

関連文献

  1. Jung MY, Smrž D, Desai A, Bandara G, Ito T, Iwaki S, Kang JH, Andrade MV, Hilderbrand SC, Brown JM, Beaven MA, Metcalfe DD, Gilfillan AM. IL-33 induces a hyporesponsive phenotype in human and mouse mast cells. J Immunol. 190:531-8, 2013.
  2. Hara M, Yokoyama h, Fukuyama K, Kitamura N, Shimokawa N, Maeda K, Kanada S, Ito T, Usui Y, Ogawa H, Okumura k, Nishiyama M, Nishiyama C.Transcriptional regulation of the mouse CD11c promoter by AP1 complex with JunD and Fra2 in dendritic cells. Mol Immunol 53:295-301, 2013.
  3. Ito T, Smrž D, Jung MY, Bandara G, Desai A, Smržová Š, Kuehn H, Beaven M,Metcalfe DD, Gilfillan AM: Stem cell factor programs the mast cell activation phenotype. J Immunol 188:5428-37, 2012.
  4. Dyer KD, Garcia-Crespo KE, Percopo CM, Bowen AB, Ito T, Peterson KE, GilfillanAM, Rosenberg HF. Defective eosinophil hematopoiesis ex vivo in inbred RockyMountain White (IRW) mice. J Leukoc Biol 90:1101-1109, 2011.
  5. Ito T, Nishiyama C, Nakano N. Roles of PU.1 in monocyte- and mast cell-specific gene regulation:　 PU.1 transactivates CIITA pIV in cooperation with IFN-gamma. Int Immunol 21:803-816, 2009.
  6. Ito T, Nishiyama C, Nishiyama M, Matsuda H, Maeda K, Akizawa Y, Tsuboi R, Okumura K, Ogawa H: Mast cells acquire monocyte-specific gene expression and monocyte-like morphology by overproduction of PU.1. J Immunol 174: 376-383, 2005.
  7. Nishiyama C, Ito T, Nishiyama M, Masaki S, Maeda K, Nakano N, Ng W, Fukuyama K, Yamamoto M, Okumura K, Ogawa H: GATA-1 is required for expression of FceRI on mast cells: analysis of mast cells derived from GATA-1 knockdown mouse bone marrow. Int Immunol 17: 847-856, 2005.
  8. Nishiyama C, Masuoka N, Nishiyama M, Ito T, Yamane H, Okumura K, Ogawa H: Evidence against requirement of Ser41 and Ser45 for function of PU.1 - molecular cloning of rat PU.1. FEBS Lett 572: 57-64, 2004.
  9. Nishiyama C, Nishiyama M, Ito T, Masaki S, Masuoka N, Yamane H, Kitamura T, Ogawa H, Okumura K: Functional analysis of PU.1 domains in monocyte-specific gene regulation. FEBS Lett 561: 63-68, 2004.
  10. Nishiyama C, Nishiyama M, Ito T, Masaki S, Maeda K, Masuoka N, Yamane H, Kitamura T, Ogawa H, Okumura K: Overproduction of PU.1 in mast cell progenitors: its effect on monocyte- and mast cell-specific gene expression. Biochem. Biophys. Res.Commun 313: 516-521, 2004.

アトピー性皮膚炎のIgE受容体遺伝子多型の検討

順天堂大学アトピー疾患研究センター　准教授　西山千春先生との共同研究で、IgE受容体であるFcεRI α鎖プロモーターの遺伝子多型を、アトピー性皮膚炎患者で解析しています。

関連文献

  1. Niwa Y, Potaczek D, Kanada S, Takagi A, Shimokawa N, Ito T, Mitsuishi K, Okubo Y, Tajima M, Hobo A, Ng W, Tsuboi R, Ikeda S, Ogawa H, Okumura K, Nishiyama C: FcepsilonRIalpha gene (FCER1A) promoter polymorphisms and total serum IgE levels in Japanese atopic dermatitis patients. Int J Immunogenetics 37:139-141, 2010.

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